原来免疫细胞也要把握好“工作节奏”！
2025年10月21日
王皞鹏，昌平实验室领衔科学家，毕业于南京大学匡亚明学院，2009年在St. Jude儿童医院肿瘤免疫学家Dario Vignali实验室获博士学位，之后在UCSF美国科学院院士Arthur Weiss（CAR-T发明者之一）实验室从事博士后研究。转眼间回国组建独立科研团队已有十年的他，仍旧专注于CAR-T的研究。正是由于王老师扎根这一领域多年，心无旁骛的研究，让他对科学的阐述总透出一股诗意，由远及近，娓娓道来。
在2018年癌症免疫治疗（免疫检查点抑制剂）获得诺奖。今年，调节性T细胞的发现再次摘得桂冠。虽是意料之中，但确有小惊喜——这再次证明了免疫学在现代医学中至关重要的地位。我坚信不久的将来，以CAR-T为代表的细胞治疗也可能获得诺奖。但是获奖不是目的，真正的意义在于推动细胞治疗的广泛应用，让更多患者受益......
什么是CAR-T细胞？
CAR-T是“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”，英文全称为Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。T细胞也叫T淋巴细胞，是人体免疫系统中的重要成员。它就像人体内的"战士"，时时刻刻都在我们体内巡逻，负责监视身体状况以及清除肿瘤等"敌人"。嵌合抗原受体（CAR）是一种“定位导航装置”（GPS）。研究人员从人体内提取T细胞，然后在实验室中通过基因工程技术，给这些T细胞装上CAR，这个CAR就像一个"精准制导系统"，让改造后的CAR-T细胞变成了"超级战士"，不仅能够精确识别肿瘤细胞表面的特定标志，还能够高效杀死它们。最后，这些"工程改造"的CAR-T细胞被重新输回患者体内，发挥强大的抗肿瘤作用。
除了肿瘤，CAR-T细胞还能治疗哪些疾病？
CAR-T在未来的应用场景一定是多样化的，王老师对此非常笃定。虽然CAR-T细胞最初是为了对抗肿瘤而"诞生"的"超级战士"，但科学家们发现，这些经过改造的细胞其实有着更广阔的治疗潜力。自身免疫性疾病是CAR-T技术的重要新战场。在系统性红斑狼疮等疾病中，患者的免疫系统错把自己人当成入侵者进行攻击。经过改造的CAR-T细胞可以专门识别并清除那些产生自身抗体的B细胞，让失控的免疫系统重新恢复正常功能，不再"自相残杀"。纤维化疾病是另一个充满希望的领域。当器官受损时，身体会启动修复机制，但有时会产生过多的纤维组织，反而影响器官正常功能。经过改造的CAR-T细胞可以专门清除那些制造过多纤维组织的细胞，帮助器官恢复健康状态。更令人兴奋的是，抗衰老可能是CAR-T技术的终极挑战。随着年龄增长，我们体内会积累很多"老化细胞"，这些细胞不仅失去正常功能，还会影响周围健康细胞的工作。未来的CAR-T细胞或许能成为体内清道夫，专门清除这些老化细胞，让我们的身体保持年轻活力。
现在CAR-T细胞药物存在什么临床瓶颈？
近年来，王老师主要的一个研究工作就是突破CAR-T的临床瓶颈。尽管CAR-T细胞治疗效果显著，但在实际临床应用中仍然面临着一些现实挑战，主要有两个关键问题限制了治疗效果。第一个瓶颈是”寿命太短”。CAR-T细胞进入患者体内后，往往无法长期存活。研究发现，许多CAR-T细胞在体内只能维持几周到几个月的时间，而肿瘤治疗往往需要更持久的免疫监控。这种存活时间短的现象直接影响了治疗的长期效果，也是患者复发的重要原因之一。第二个瓶颈是”功能耗竭”。CAR-T细胞在体内也容易出现”战斗疲劳”。在与肿瘤细胞长期作战的过程中，这些细胞会逐渐失去杀伤活力，变得”力不从心”。这种现象在医学上称为T细胞耗竭，表现为细胞分泌的杀伤因子减少，增殖能力下降，最终导致抗肿瘤效果逐渐减弱。正因为这两个瓶颈，科学家们正在努力研发新一代CAR-T细胞，希望实现既能长期发挥作用，又能保持持久活性的治疗效果。当CAR-T细胞遇到肿瘤抗原时，会立即产生大量的激活信号，迅速进入攻击状态。但是，科学家们发现了一个有趣的现象：即使没有抗原刺激，这些CAR-T细胞也不会完全"静默"。研究表明，即便在没有肿瘤抗原刺激的情况下，CAR-T细胞也会持续释放微弱但不间断的信号，这就是所谓的"基底信号"。打个开车的比方：踩油门时汽车加速前进（这相当于遇到抗原时的强烈信号），而当我们不踩油门时，汽车仍会以怠速缓慢行驶。CAR-T细胞的基底信号就像这种"怠速状态"——虽然微弱，但始终存在。这种"怠速"有什么作用？王皞鹏团队的研究揭示了一个重要发现：基底信号的强度与CAR-T细胞在体内的功能表现并非简单的正比关系，而是呈现"山峰状"分布。他们首次提出了"峰尖"模型（Peak Theory）：
⚫ 信号过弱：就像汽车怠速转速太低，CAR-T细胞无法维持足够的"生命活力"，在体内存活时间短
⚫ 信号过强：就像发动机转速过高容易损坏，CAR-T细胞会过早出现功能耗竭
⚫ 信号适中：恰到好处的基底信号能让CAR-T细胞既保持活力又避免过度疲劳，在体内存活更长时间
这个发现为优化CAR-T细胞设计提供了新思路：关键是要找到最佳的信号强度平衡点。
到目前为止，CAR-Toner已为全球30个国家和地区的1600余家CAR-T研究团队提供服务
如果基底信号太弱，就不能支撑CAR-T细胞在体内存续很长时间，如果基底信号太强，就会刺激CAR-T细胞进入耗竭状态。王皞鹏团队找到了决定基底信号强弱的关键因素——CAR表面静电荷分布的不均匀性。正电荷越聚集，基底信号越容易产生。通过计算，他们发现CAR胞外区域表面带正电荷的斑块面积和基底信号的强度呈线性关系。由此，他们开发出了一个基底信号强度的定量评估体系。文章发布后，他们收到来自世界各地的邮件，希望咨询或寻求合作计算CAR基底信号的强度。在谷歌DeepMind开发的蛋白质结构预测模型AlphaFold和Facebook开发的ESM2蛋白质语言模型的基础上，他们通过与人工智能的结合，设计出了CAR-Toner。它有三个功能：一是输入CAR的序列，可以评估基底信号的强度；二是指导CAR的设计，告诉使用者在哪些位点进行突变可以达到最优的基底信号强度；三是批量计算多种CAR的基底信号强度，告诉使用者哪个CAR最好。只需要点击一个按钮，它就能计算出基底信号的强度，再点击一个按钮，它就能告诉你哪些突变可以调节基底信号的强度，这是一个非常实用的应用。