DNA双螺旋发现70周年暨昌平实验室三周年论坛视频回顾（上）

2023年12月22日

昌平实验室于10月21日至22日举办了主题为“DNA双螺旋发现70周年暨昌平实验室成立三周年”的国际学术论坛。同多国科学家共同致敬这项生命科学历史上的伟大发现。本次论坛共设立9个专题，分别对DNA双螺旋发现回顾、DNA测序、基因编辑、中心法则、DNA与免疫、表观遗传学、基因组学、基因组医学、基因组神经生物学与技术进行深入交流讨论。来自国内外生命科学领域的顶级科学家、专家学者等400余人参加本次论坛，累计近3万人次通过直播平台线上观看会议。

让我们通过视频，一起回顾“DNA双螺旋发现70周年暨昌平实验室成立三周年”的国际学术论坛的精彩片段!

1.北大附小童声合唱- You Raise Me Up

天籁童声承载了对70年来生命科学领域科研人员辛勤付出的感恩以及对未来的美好希冀。

 2.昌平实验室成立三周年英文宣传片

三年来，昌平实验室致力于打造世界一流生命科学创新高地，已取得多项标志性成果，如首创高通量深度突变扫描技术，精准预测新冠病毒逃逸走向；快速打造国际最前沿的抗体研究平台，研发出现实中很难被病毒逃逸的新冠广谱中和抗体；利用先进的基因组测序技术，在早期癌症检测方面取得可喜进展；采用个体化、靶向性的神经调控手段，干预重度抑郁症、自闭症等疾病。

3.谢晓亮主任致开幕词

开幕式上，谢晓亮主任首先对部市各位领导的莅临，以及来自世界各地专家学者的到来致以诚挚的欢迎。本次论坛既为纪念上个世纪最伟大的生物学成就——DNA双螺旋结构的发现，也同时为庆祝昌平实验室成立三周年。他指出，今年是中国在新冠疫情后全面开放的第一年，各国专家学者齐聚生命科学前沿，标志着国际交流与合作的回归，也使得我们更加维护和推崇国际合作与全球交流，以推动科学的前进，增进人民福祉。

 4.DNA双螺旋结构发现人之一詹姆斯·沃森致辞

DNA双螺旋结构发现人之一、诺贝尔奖获得者詹姆斯·沃森（James Watson）通过视频方式对庆祝召开DNA双螺旋结构发现70周年表达了感谢，对昌平实验室成立三周年寄予美好的祝福和期望。

 5.DNA双螺旋的发现纪录片

 6.剑桥DNA

剑桥大学卡尔·巴拉苏布拉马尼亚安（Shankar Balasubramanian）教授就DNA在剑桥大学分享了DNA双螺旋结构发现的重要里程碑、科学家友谊与精神传承的轶事。

 7.哈佛、冷泉港与加州理工

哥伦比亚大学/纽约基因组学研究中心汤姆·玛尼亚蒂斯（Tom Maniatis）教授发表了关于哈佛大学/冷泉港实验室的研究历史的回顾讲话。

 8.沃森和中国科学家的友谊

冷泉港亚洲首席执行官季茂业博士就DNA双螺旋结构发现后中国生命科学相关领域的发展和国际学术交流发表了回顾讲话。

9.DNA双螺旋回顾座谈问答

在DNA双螺旋发现回顾专题，哥伦比亚大学/纽约基因组学研究中心汤姆·玛尼亚蒂斯（Tom Maniatis）教授、剑桥大学尚卡尔·巴拉苏布拉马尼亚安（Shankar Balasubramanian）教授、冷泉港亚洲首席执行官季茂业博士与谢晓亮教授共同展开了热烈的讨论。

10.Shankar Balasubramanian教授报告

来自剑桥大学的Shankar Balasubramanian教授就“DNA: What Is It Telling Us?”作报告。他结合自己与DNA研究结缘的故事，对这一领域尤其是DNA测序进行了回顾与展望。Balasubramanian教授从固相合成的DNA测序和单分子DNA阵列等早期技术起步，受到DNA聚合酶工作机制的启发，发展出了高通量测序技术并将之商业化，在降本提速的同时，广泛应用于人类和其他物种的基因组测序中。Balasubramanian教授指出，基因组测序推动了基因组医学发展，让人们可以深入了解个体的遗传信息，从而为癌症等疾病的预防、早筛和治疗提供更精准、有效的方法。

11.Hagan Bayley教授报告

来自牛津大学的Hagan Bayley教授就“Nanopores: DNA Sequencing and Beyond”作报告，向我们展示了纳米孔测序技术的神奇应用。与依赖化学反应的传统测序仪不同，纳米孔测序仪采用的是物理检测方法：当分子穿过纳米孔时，两端的电压会因分子基团性质产生特征性差异，指示分子类型。这种技术无需扩增，即可对单个分子进行长读长测序，不仅可以读取DNA，还可以读取RNA、小分子和完整的多肽链。通过设计特定的结合位点，纳米孔测序仪能够识别一种或多种目标分子，能够以单分子水平测定蛋白质，识别超过一百万种蛋白质形式。利用这一测序技术即可实现通过一台小型手持仪器准确地对DNA等分子进行识别、记录和计算。

12.黄岩谊教授报告

来自昌平实验室/北京大学的黄岩谊教授就“Fluorogenic DNA Sequencing”作报告。他分享了几种荧光发生和ECC（Error-Correction Code）纠错编码方法。黄岩谊团队及合作者开发的SPRINT-Seq技术具有测序速度快、成本低等优点。该技术结合了滚环扩增、核酸编码等测序技术，可通过杂交编码和计算解码获得不同多克隆信号之间的距离信息。基于这种独特的“边合成边测序”策略，利用多轮测序过程中产生的简并序列间的信息冗余，大幅度增加了测序精度，同时，还可通过信息理论修正DNA测序错误，使高通量测序的精准度大幅提升。最后他介绍了目前在研的Fuzzy Sequencing技术，该技术有望实现Bit-seq简并测序和超简并测序。

13.张锋教授报告

来自麻省理工学院/博德研究所/霍华德休斯研究所的张锋教授就“Exploration of Biological Diversity to Improve Human Health”作线上报告，介绍了其团队在人源衣壳组装蛋白和新型RNA编辑系统两方面取得的进展。通过生物信息手段系统分析CRISPR系统进化关系，张锋团队发现IscB蛋白家族可能是CRISPR系统的祖先，其功能的发挥需要具有保守序列的非编码RNA的帮助。根据结构生物学数据显示，与CRISPR系统相比，IscB蛋白更多地利用了RNA分子承担Cas蛋白的功能。张锋教授认为，自然界中仍然有很多具有基因编辑和基因递送功能的蛋白有待挖掘。

14.魏文胜教授报告

来自昌平实验室/北京大学的魏文胜教授就“Gene Editing and Beyond”作报告。基于CRISPR技术优化基因编辑方法，魏文胜团队设计出新型基因敲除工具，解析了编码RNA和非编码RNA的结构与功能，利用引入胞嘧啶碱基编辑器（CBEs）开发了BARBEKO敲除系统，提升了对敏感细胞基因高通量筛选的效率。此外，魏文胜教授还介绍了其团队开发的基因编辑工具的一系列应用，包括基于PASTMUS工具在单氨基酸分辨率水平表征PSMB5蛋白功能单元，和基于ABEmax编辑工具进行全基因组功能筛选研究新冠病毒的入侵机制等。另外其团队基于内源性腺苷脱氨酶（ADAR）开发的LEAPER和随后经成环优化的LEAPER 2.0编辑系统，可降低体内脱靶效应，提高编辑效率，应用于开发Hurler综合征等严重先天性疾病的治疗药物；目前正在开发的mitoBEs基因编辑工具可用于治疗Leber视神经病变（LHON）等线粒体基因病。该报告展现了新型基因编辑技术的发展和广阔的应用前景。

15.谢晓亮教授报告

来自昌平实验室/北京大学的谢晓亮教授就“The Central Dogma Choreography: Regulation of Gene Modules via Transcription Factor Combinations”作报告。谢晓亮教授分享了将单分子研究用于分子生物学中心法则，特别是在单个细菌中研究转录因子调控基因表达的历程。在原核细胞里一个转录因子就可以开启或关闭基因的表达，而在人类细胞中表达任何一个基因通常是由多个转录因子共同调控的结果。谢晓亮团队利用Tn5转座酶，首次揭示人类单个体细胞三维结构后，他们发现完成某一生物学功能的多个基因并没有在染色质三维空间上聚集在一起，而是通过共享的转录因子来协同基因的表达。他们最近发现了一个双链脱氨酶家族蛋白（可介导双链DNA上“C”序列转化为“U”碱基，经PCR扩增后可进一步转化为“T”碱基），开发出了基于双链DNA脱氨酶的基因组印迹技术，简称 FOODIE。该技术可实现对全基因组开放区上转录因子印记的测量，将极大推进全基因组转录调控的相关研究。

16.徐彦辉教授报告

来自复旦大学的徐彦辉教授就“Structural Insights into Transcription Initiation”作报告。他介绍了其团队围绕人源转录起始机制开展的系列工作。通过冷冻电镜解析包含TFIID在内的转录前起始复合物（PIC）结构，揭示PIC识别各种不同类型启动子及完整组装过程，证明了Mediator对PIC组装和CTD氧化磷酸化的作用。此外还研究了位于TSS下游的-40bp的+1核小体对PIC组装并在染色质上激活的机制，首次展示了转录起始复合物与+1核小体的紧密结合，表明+1核小体对转录起始复合物在染色质上组装的重要调控作用，该研究建立了表观遗传和转录起始的直接关联。上述一系列研究为后续研究基因表达调控奠定了理论基础。

17.付向东教授报告

来自西湖大学的付向东教授就“RNA: Beyond a Message from DNA to Protein”作了报告。付向东教授首先介绍了RNA的种类、功能和作用，长非编码RNA（lncRNA）的作用机制及其参与基因转录调控的几种方式，随后回顾了自己进入RNA生物学研究的历程，引出并展示了其团队开发的全基因组RNA-染色质相互作用测序技术GRID-seq。该技术对后续RNA功能的研究起到了极大的促进作用。付向东教授又以PVT1为例，说明了其作为一个lncRNA 基因，是如何在RNA水平发挥致癌作用，同时又在DNA水平发挥抑癌作用的。借助Hi-C和GRID-seq技术，团队分析了ecDNA（染色体外DNA) 和HSR（均匀染色区域），发现PVT1 lncRNA 可介导跨染色体的相互作用，最后提出了ecDNA 可通过反式作用增强子来激活转录的模型。

18.Frederick Alt教授报告

来自哈佛医学院/霍华德休斯研究所的Frederick Alt教授就“The Fundamental Mechanistic Roles of Chromatin Loop Extrusion in Antibody Gene Diversification”作报告，介绍了关于Ctcf/Cohesion介导的染色质环挤出在驱动抗体重排中的作用机制。在pro-B cell中，RAG基因内切酶介导的V(D)J基因片段重组形成大量可变的Igh和Igl可变区外显子。该研究显示了Igh重排过程中，CTCF/Cohesion锚定在重组中心，通过染色质环挤出DNA，使得D-Jh和远端Vh剪切位点进入重排中心，驱动了RAG酶分别进行D-Jh和Vh D-Jh的重排。在轻链Igκ重排过程中，环挤出也使得Vκ和Jκ的位点相互靠近，但主要是Vκ的剪切位点介导招募RAG发生重排。该研究丰富了对表观遗传在抗体重排中作用的理解和认识。

19.麦德华教授报告

来自多伦多大学的麦德华（Tak Wah Mak）教授就“Neuro-immune Modulations in Health and Diseases”作报告，介绍了代谢和神经免疫调节对肿瘤发生和癌症治疗的影响。许多癌症中存在异柠檬脱氢酶（IDH）突变，这种突变不是功能上的，而是将野生型代谢产物转变为一种全新的代谢产物，这很可能完全改变了肿瘤微环境。基于这些研究和猜想，麦德华团队发现了T细胞中的乙酰胆碱代谢可以通过改变肿瘤微环境影响癌症发生，指出癌细胞通过代谢适应和基因组变异来发生发展。报告展示了T细胞中胆碱代谢在控制癌症发生和治疗方面的作用，揭示了免疫、代谢、神经和基因组稳定性等多个维度之间的相互联系，提示了一种新的癌症治疗方法和方向。

20.陈志坚教授报告

来自德克萨斯大学西南医学中心/霍华德休斯研究所的陈志坚教授就“The Dark Side of DNA - How the Immune System Senses DNA as a Danger Signal”作报告。陈志坚教授简要介绍了胞内DNA感受器cGAS的发现和cGAS-STING信号通路的转导过程。该信号通路异常可能导致自身免疫病，如Aicardi–Goutières 综合症（AGS）的发生可能与DNA外切酶Trex1突变相关。随后，陈志坚团队在Trex1缺陷小鼠模型中证实了这一猜想，提示cGAS有望成为AGS的治疗靶点。接下来，陈志坚团队通过对原核生物中类cGAS蛋白的分析，揭示了细菌对抗噬菌体感染的免疫机制。

21.邵峰教授报告

来自昌平实验室/北京生命科学研究所的邵峰教授就“Pyroptosis: From Antibacterial Immunity to Antitumor Immunity”报告了其团队在细胞焦亡领域系统深入的一系列研究工作。报告首先回顾了细胞焦亡的发现历史及其分子通路关键分子GSDMD的发现和分子机制。接下来系统介绍了其团队在细胞焦亡在抗细菌免疫和抗肿瘤免疫中三个部分的工作，第一部分为关于细菌脂多糖（LPS）活化的非经典炎症小体通路调控抗细菌免疫的分子机制，揭示细胞焦亡通路的精确调节在细菌性脓毒症中的重要作用；第二部分为关于LPS通过激活Caspase-4而非Caspase-11调节IL-18活化的分子机制，通过结构生物学实验揭示了活化的Caspase-4二聚体通过特异性识别和结合pro-IL-18的分子基础。第三部分介绍了细胞焦亡在调节肿瘤免疫中的分子机制和潜在应用，相关研究揭示了肿瘤治疗的一种新可能：诱导肿瘤细胞使之焦亡。邵峰教授的报告系统阐述了细胞焦亡的生理功能和分子机制，为抗感染和抗肿瘤领域生物医学转化提供了新思路。

22.Robert Langer教授报告

来自麻省理工学院的Robert Langer教授就“From Nanotechnology to mRNA Vaccines”作报告。Langer教授首先分享了自己如何从化学工程背景转向生命科学研究的经历，并引出了他从Judah Folkman提出的“肿瘤因获得血管中的营养物质而生长”的假说中获得的研究灵感。Langer教授将目光锁定在特异性向肿瘤细胞递送抗血管生成药物载体的开发上，由于大分子递送载体不能缓慢弥散进入实体组织，而且在该过程中有机溶剂会降解多肽、蛋白质和核酸，所以在当时大分子药物递送载体曾被认为是不可能做到的事情。Langer教授尝试了200多种实验设计，发现一种软骨蛋白提取物含有抑制血管新生和载体递送物质。随后，Langer团队不断改进这种高分子载体的表面结构，使其不能被免疫细胞吞噬，从而对肿瘤细胞具有更高的作用效率。如今，越来越多的抗血管生成药物如雨后春笋一般被应用在临床实践中，Langer团队也发展出了mRNA疫苗递送载体等更多的体内药物递送装置。

23.晚宴沙画表演

在DNA双螺旋发现70周年暨昌平实验室成立三周年国际学术论坛庆祝晚宴上，沙画艺术家车晓慧在18分钟内，以沙画的独特艺术形式，生动演绎了DNA双螺旋发现70年来生命科学领域的一系列重要进展，展现出科学与艺术的完美融合。为与会嘉宾带来了一场难忘的视听盛宴。