如何科学制定新冠疫苗加强针接种策略？-曹云龙团队揭示病毒免疫印记重塑机制

2023年11月24日

新冠病毒的不断变异要求我们定期更新疫苗组分。然而，接种原始株疫苗后产生的“免疫印记”现象会削弱对奥密克戎变异株的特异性抗体反应。这一挑战突显了调整疫苗接种策略，以克服免疫印记并产生有效抗体反应的重要性。

2023年11月22日，昌平实验室/北京大学曹云龙课题组在《Nature》杂志上发表了题为“Repeated Omicron exposures override ancestral SARS-CoV-2 immune imprinting”的研究论文，该研究通过应用高通量单细胞V(D)J测序和深度突变扫描技术研究了免疫印迹及其重塑机制。该研究发现在接种了原始新冠病毒疫苗并形成了相应的免疫印记后，个体在二次暴露（疫苗/感染）于奥密克戎变异株时，能够产生大量针对奥密克戎的特异性中和抗体。这些奥密克戎特异性抗体主要针对新的受体结合结构域（RBD）表位，对奥密克戎变异株支系显示出卓越的广谱中和效果。该研究还预测了未来XBB支系变异株的可能演化热点。这项研究不仅从抗体表位的角度深入剖析了免疫印记现象，还为全球新冠疫苗的更新和使用提供了重要的理论支持。

研究首先发现，在接种原始株疫苗小鼠中，当使用抗原性与原始株差异较大的变异株（如奥密克戎XBB系列变异株）加强免疫时，单次接种奥密克戎加强针难以产生对奥密克戎变异株良好抗体反应，这种情况可以通过接种第二剂奥密克戎加强针缓解。

进一步地，研究者还对两次感染奥密克戎的人群进行了深入研究，发现两次变异株感染在血浆和鼻黏膜中产生高效、广谱的中和反应，并且产生了更高比例的奥密克戎特异性B细胞。利用深度突变扫描技术（DMS）对二次暴露者中分离的单克隆抗体的表位进行研究，发现相比单次接种，二次暴露后产生的抗体中非中和及弱中和表位抗体的比例显著降低。二次暴露后产生的奥密克戎特异性抗体显示出较高的中和活性，与原始株诱导的抗体具有不同的受体结合域（RBD）表位。

图1. a. 从经历了单次突破感染或两次感染的康复个体中分离出的针对BA.5 RBD的单克隆抗体的抗原表位群（左图）；b. 二次暴露奥密克戎相比单次暴露的RBD抗体表位分布差异。非中和或弱中和单克隆抗体（E2.2、E3和F1）的抗原表位以虚线框标出。

利用大量抗体的深度突变扫描图谱数据，曹云龙团队确定了XBB.1.5 RBD的进化热点，并证明这些突变可以进一步增强XBB.1.5的免疫逃避能力，同时保持较高的对受体血管紧张素转化酶2（ACE2）结合亲和力，这些预测的突变位点已被近期出现的新变异株证实预测可靠性。

图2. 使用单克隆抗体的深度突变扫描（DMS）图谱评估XBB.1.5未来可能产生的抗体逃逸突变。（横轴数字表示氨基酸位点，纵轴代表逃逸分数，表明容易发生突变的程度）

本研究为全球疫苗策略调整提供了依据。研究结果提示，在更新新冠疫苗组成时应放弃原始株组分，之前没有感染过奥密克戎的人群应接种两次基于奥密克戎抗原的新疫苗。

昌平实验室/北京大学曹云龙为本文通讯作者；昌平实验室于原玲、北京大学阿依江·伊斯马衣、宋玮良、王菁、简繁冲、南开大学陈筱素为本文的共同第一作者。该工作得到了昌平实验室王佑春、谢晓亮、金荣华团队以及天津第一医院沈中阳团队的通力支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06753-7